然而回到北京仅仅三个月，喜好女色的明武宗便在1521年因病而死，中葡蜜月期戛然而止。
新继位的明世宗嘉靖皇帝年纪虽小，却是一个非常信奉传统礼教的保守皇帝。
在满朝愤怒士大夫的怂恿下，新皇帝下令驱逐葡萄牙人，禁止他们继续来华贸易。
逮捕皮雷斯等人，押回广州关押，处死翻译火者亚三，带来的礼物也一并退回。
这种舆论下，广州当地守军也组织水军进攻屯门岛的葡萄牙人和广州港内载有葡人的南洋船。
他们不仅将船上的葡人通通杀死，还将这些船上无辜的南洋商人大量杀害，幸存者被悉数卖为奴隶。
船上的货物全部被本地官员私吞，这就是第一次屯门大捷。
1521年8月，时年56岁的广东海道副使汪鋐奉命驱逐葡萄牙人。
但直到他接管战事他才发现，明朝真正有战备水平的水师，其实就广东一家。
虽然明初的倭寇曾经肆虐山东等北方地区。
但唯有广州一个地方，可以经常接触到南洋来的商船。
所以，广东水师的日常任务，最接近现代定义下的海军。
整个广东水师卫所，分为东路、中路和西路三部分。
分别配属卫所兵丁600人、1200人和104人。
实际海员数目为500人、1000人和500人。
他们只有30艘体型很小的乌艚船，用于沿海巡逻。
无奈的汪只能在沿海居民中募集民兵。
于是不少在海禁时期，偷偷南下马六甲等地贸易的当地人被组织起来。
不过就算加上他们私自建造的违制海船，水师总数也才有50艘左右，而且缺乏必要的训练。
不过好在屯门岛上的葡萄牙兵力更薄弱。总共只有3艘不大的船，都是从南洋地区购买的中国式帆船。
由于葡萄牙本土人口不多，海军部队需要在整个印度洋沿岸经营殖民据点，所以能派往中国的人非常稀少。
不得已的情况下，葡萄牙人只好直接从南洋当地购买中国式帆船使用。
这样一来，每艘船上真正负责作战和指挥的葡人往往在几个到十多个之间。
开战前夕，又有2艘葡萄牙人的中国式帆船从马六甲赶来，让葡军的船数达到了5艘。
首先，汪鋐指挥水军对岛上的葡人进行试探进攻，结果被装备弗朗机火炮和火绳枪的葡萄牙人打的大败。
于是，汪鋐只能依靠数量优势将屯门岛包围起来。
但之后几次进攻都损失惨重。
这时，又有1艘中国式帆船从马六甲赶来，葡军战船数量上升到了6艘。
经过一系列的失败后，汪鋐只能组织明军围困。
四十天后，明军发起总攻。