在南郡之战中周瑜被箭所伤，因伤势严重退兵。
曹仁听说周瑜重伤后，亲自带军到周瑜阵前，周瑜亲自军营激励士气，曹仁见状便撤退。
周瑜与曹仁在南郡相持一年多，数次交战中伤亡很多，曹仁损失惨重，不能支撑，于是放弃南郡，向北突围。孙权任命周瑜为南郡太守，驻军江陵。
建安十六年三月，关中割据各地的将领联合反叛，共有部众十万人，据守在潼关。
曹操命安西将军曹仁率领各军进军潼关，但是下令不可以接战。
同年八月，曹操亲率大军抵达潼关，与马超等叛军隔着关隘扎营，后与马超在渭南交战，击破马超军。
建安十七年，苏伯、田银反叛，曹操派曹仁兼任骁骑将军，督领七军声讨田银等人，曹仁一举击破叛军。
建安二十二年，曹操攻破居巢，在须濡口击退孙权后，留下夏侯惇、曹仁、张辽等屯驻于扬州境内的居巢。
不久，曹操又命曹仁离开扬州境内的居巢，代征南将军之职，驻军樊城，镇守荆州。
建安二十三年）十月，宛城守将侯音反叛，生擒出逃的南阳郡郡长东里衮，在宗子卿的劝谏下，侯音释放了东里衮，
随后宗子卿逃出追随东里衮集结残余部队，包围了侯音，恰好此时，奉曹操之命前来讨伐侯音的曹仁率大军前来，两支部队同时进攻，宛城很快就攻下。
次年正月，曹仁下令屠城，并斩守将侯音，然后带军回到樊城，正式拜为征南将军。
建安二十四年，关羽亲自率军攻打曹仁据守的樊城，曹仁命左将军于禁、立义将军庞德等，驻防樊城之北。
时至八月，联绵大雨，汉水决口泛滥，于禁庞德的军队全部覆没，于禁跟各将领登上高处躲避洪水，关羽乘坐大船猛烈攻击，于禁等人投降。
庞德奋战不敌，部署全部投降后庞德乘坐小船逃走，准备去投奔曹仁，途中被关羽生擒，庞德拒不投降被关羽斩首。
关羽乘胜再次猛攻樊城，城墙在大水中被侵蚀，有些地方开始崩坏。
有人有人劝说曹仁趁还未被包围应连夜出逃，汝南郡长满宠认为山洪不会持久，并且关羽不会向前推进，如果逃走将会失去黄河以南的领土，应该坚守到底。
“曹仁赞同，于是把白马沉入水中跟全军盟誓，同心固守。”
“此时，城中能作战的部队只有数千人，关羽在城外包围，内外消息完全断绝。”
“不久，曹操命徐晃救援曹仁。当时关羽驻扎在偃城，徐晃就近扎营挖掘壕沟，故意显示将会一直挖掘到偃城之南，切断关羽部将的后路，关羽部将烧营退兵。”
“徐晃得到偃城，但是兵力不足以解樊城之围，于是射箭传书，让曹仁让他知道外有救兵，用以稳定军心。”
“曹操亲自帅大军，从洛阳出发准备南下援救曹仁，侍中桓阶劝谏曹操亲征会适得其反，曹操接受建议，驻军摩陂，先后派出殷署、朱盖等十二支部队增援徐晃。”
“势稍退后，徐晃等人从外围进攻关羽，曹仁得以击溃敌军突出重围逃出来，关羽率军退走。”
“汉献帝延康元年，曹丕即位为魏王，拜曹仁为车骑将军，统率荆、扬、益州军事，进封陈侯，增邑二千，并前总数三千五百户。”
“孙权派将领陈劭占据襄阳，文王诏令徐晃、曹仁讨伐，得胜后进驻襄阳，派将军高迁等徙汉水之南的未开化之民到汉水之北。”
“次年，文王遣使拜曹仁为大将军，不久，升任大司马，执掌军事大权，驻军合肥。”
“魏文帝黄初三年九月，曹丕派曹仁率军至濡须。”
“同年十月，与孙权谈判决裂，曹丕亲自南征，撤销郢州，恢复荆州。”
“黄初三年，曹仁率步骑兵共数万人攻击濡须，声称打算先攻击东方的羡溪，成功引诱东吴裨将军朱桓分兵增援羡溪。”
“朱桓军队刚开拔，曹仁直扑濡须，朱桓援军折回却已来不及，曹仁大军已经到达，朱桓决定以逸待劳，用主动控制被动，朱桓拔下城头旌旗，停止击鼓，用来引诱曹仁。”
“曹仁派曹泰直接进攻濡须城，又派将军常雕、王双乘巡逻快艇袭击中洲。”
“散骑常侍蒋济认为敌人盘踞在西岸，船舰都在上游，而大军深入中洲，这是自取灭亡。”
“曹仁坚持，亲率一万人留守橐皋，作为曹泰后援。”