十二月二十五日，秦良玉率军抵达广州城下。此前她自福州南下时一路招兵买马，至广州时已聚集起十万大军，正欲全力攻取此城。广州城此时由佟养甲、李成栋镇守，城中兵力仅三万，远不及秦良玉麾下兵马。
然而，清军南下以来势如破竹，自关外直驱岭南，大乾军队早已闻风丧胆，秦良玉所部也难免未战先怯。偏偏此时又传来消息：吴三桂、尼堪、孔有德三路清军已南下攻取湖广，正准备与佟养甲、李成栋合兵，共同进剿广西。
十万大军虽人数占优，却在“前后夹击”的绝境下士气跌至谷底。
城上的佟养甲看得真切，转头对李成栋道：“乾军心虚，正是出击时机。”李成栋点了点头，当即点起五千精锐，打开城门直冲敌阵。
秦良玉在阵前厉声呼喊，想稳住军心，可麾下士兵早已慌了神，见清军冲来，有人转身就跑，接着便像决堤的洪水般蔓延开来。不过半个时辰，十万大军就散得七零八落，秦良玉身边只剩数百亲兵。
秦良玉万万没料到军心竟涣散到这般地步，只能率残余亲兵拼死突围。混战里，一支冷箭突然从清军阵中射出，正中秦良玉小腹，她当场栽落马下，气绝身亡。剩余亲兵没了主帅，瞬间乱了阵脚，很快被清军剿灭，十万大军要么四散逃命，要么弃械投降。此役，清军以少胜多，大获全胜。
不久后，广州城渐趋安定，已战死的秦良玉再度复活。纵使历经多次挫折、数度殒命，她抗清的决心始终未改。
在短暂的休整之后，秦良玉离开了广州城。一路上，她不断收拢着各地溃散的兵卒，这些人都是在抗清战争中失去了方向和组织的散兵游勇。秦良玉以她的威望和勇气，将这些人重新凝聚在一起，组成了一支新的军队。
这支军队虽然规模不大，但却充满了斗志和决心。他们跟随着秦良玉，一路向西，目标直指永历帝所在的地方。秦良玉深知，只有与永历帝会合，才能更好地组织力量，继续投身于抗清的事业中。
二十六日，永历帝龙邦济得知广州失陷，秦良玉兵败的消息后，离开肇庆前往梧州避难。
不久，肇庆失守，梧州告急，龙邦济又由梧州仓皇逃到桂林。在大臣刘承胤的劝说下，龙邦济又离开桂林进驻全州。当他发现刘承胤想把自己作为投降的礼物送给清军时，急忙连夜逃出全州，经由靖州逃到柳州。在柳州，他的行装又被土司劫掠一空。
永历元年正月十九日，李成栋率军由三水进至高明，留守肇庆的大乾两广总督朱治涧不战而逃。李成栋即命部将罗成耀留镇肇庆，自己领主力进攻梧州。梧州守将陈邦傅弃城而逃。二十九日，李成栋占领梧州。二月，大乾的内阁首辅丁魁楚投降清军，被杀。
永历元年正月初一，郑成功在小金门，以“忠孝伯招讨大将军罪臣国姓”之名誓师反清。
“忠孝伯”是隆武帝龙昱善赐予郑成功的爵位，“招讨大将军”是隆武帝授予他的官位；郑成功原名郑森，隆武帝不仅赐名“成功”，还赐其国姓“龙”。因父亲郑芝龙已降清，郑成功遂在名号中自称“罪臣”。
张献忠死后，大西军余部便由孙可望统领，向贵州省进军。永历元年正月十二日，大西军攻克遵义；同年二月，又相继拿下贵阳与定番州。
到了四月，大西军挥师进入云南，迅速攻占昆明，并逐步平定云南全境。