秦始皇灭掉了韩、赵、魏三国，赶跑了燕王喜，同时多次战败楚军。秦国将领李信，年轻气盛，英勇威武，曾带着几千士兵把燕太子丹追击到衍水，最后打败燕军捉到太子丹，秦始皇认为李信贤能勇敢。一天，秦始皇问李信：“我打算攻取楚国，由将军估计调用多少人才够？”李信回答说：“最多不过二十万人。”秦始皇又问王翦，王翦回答说：“非得六十万人不可。”秦始皇说：“王将军老喽，多么胆怯呀！李将军真是果断勇敢，他的话是对的。”于是就派李信及蒙恬带兵二十万向南进军攻打楚国。王翦的话不被采用，就推托有病，回到频阳家乡养老。李信攻打平与，蒙恬攻打寝邑，大败楚军。李信接着进攻鄢郢，又拿了下来，于是带领部队向西前进，要与蒙恬在城父会师。其实，楚军正在跟踪追击他们，连着三天三夜不停息，结果大败李信部队，攻入两个军营，杀死七个都尉，秦军大败而逃。
秦始皇听到这个消息，大为震怒，亲自乘快车奔往频阳，见到王翦道歉说：“我由于没采用您的计策，李信果然使秦军蒙受了耻辱。现在听说楚军一天天向西逼进，将军虽然染病，难道忍心抛弃了我吗！”王翦推辞说：“老臣病弱疲乏，昏聩无能，希望大王另择良将。”秦始皇再次表示歉意说：“好啦，将军不要再说什么了！”王翦说：“大王一定不得已而用我，非六十万人不可。”秦始皇满口答应说：“就只听将军的谋划了。”于是王翦率领着六十万大军出发了，秦始皇亲自到灞上送行。王翦临出发时，请求赐予许多良田、美宅、园林池苑等。秦始皇说：“将军尽管上路好了，何必担忧家里日子不好过呢？”王翦说：“替大王带兵，即使有功劳也终究难以得到封侯赐爵，所以趁着大王特别器重我的时候，我也得及时请求大王赐予园林池苑来给子孙后代置份家产吧。”秦始皇听了哈哈大笑起来。王翦出发后到了函谷关，又连续五次派使者回朝廷请求赐予良田。有人说：“将军请求赐予家业，也太过分了吧。”王翦说：“这么说不对。秦王性情粗暴对人多疑。现在大王把全国的武士调光特地委托给我，我不用多多请求赏赐田宅给子孙们置份家产来表示自己出征的坚定意志，竟反而让秦王平白无故地怀疑我吗？”
王翦终于代替李信进击楚国。楚王得知王翦增兵而来，就竭尽全**队来抗拒秦兵。王翦抵达战场，构筑坚固的营垒采取守势，不肯出兵交战。楚军屡次挑战，始终坚守不出。王翦让士兵们天天休息洗浴，供给上等饭食抚慰他们，亲自与士兵同饮同食。过了一段时间，王翦派人询问士兵中玩什么游戏？回来报告说：“正在比赛投石看谁投得远。”于是王翦说：“士兵可以派用了。”楚军屡次挑战，秦军不肯应战，就领兵向东去了。王翦趁机发兵追击他们，派健壮力战的兵丁实施强击，大败楚军。追到蕲南，杀了他们的将军项燕，楚军终于败逃。秦军乘胜追击，占领并平定了楚国城邑。一天后，俘虏了楚王负刍，最后平定了楚国各地设为郡县。又乘势向南征伐百越国王。与此同时，王翦的儿子王贲，与李信攻陷平定了燕国和齐国各地。
前221年（秦始皇二十六年），兼并了所有的诸侯国，统一了天下，王将军和蒙将军的功劳最多，名声流传后世。
秦二世的时候，王翦和他的儿子王贲都已死去，蒙恬也因被构陷而被诛杀。陈胜起义反抗秦朝时，二世派王翦的孙子王离攻打赵国，把赵歇和张耳围困在钜鹿城。当时有个人说：“王离，这是秦朝的名将。现在他率领强大的秦军攻打刚刚建立的赵国，战胜它是必然的。一个过客说：“不是这样的。说来做将领的世家到了第三代的必定要失败。说他必定失败是什么道理呢？一定是他家杀戮的人太多了，他家的后代就要承受为恶的惩罚。如今王离已是第三代将领了。”过了不久，项羽救援赵国，攻打秦军，果然俘虏了王离，王离的军队就投降了诸侯军。