孙休下诏表示不计前嫌，同时授李衡威远将军之职，又赠以显示官阶品级的戟。
10月28日，吴王封已故南阳王孙和之子孙皓为乌程侯，孙皓弟弟孙德为钱塘侯，孙谦为永安侯。
群臣奏请立皇后、太子，孙休认为这不是当务之急，应该将心思集中在维护国家安定以及强化君主权威上，有关官员继续请求，孙休没有准许。
孙綝一家有五人封侯，都掌管皇宫禁军，权倾朝野。
孙綝带着牛和酒去拜见孙休，孙休不收，只好送到左将军张布家里。
酒意正浓的时候，孙綝向张布抱怨孙休对待自己与其它臣子一样，这是不尊重自己的表现，于是他想要废了孙休的帝位，另立新君。
张布把这些话告诉了孙休，孙休恐怕他发动变乱，所以多次加以赏赐。
有人报告孙綝心怀怨恨侮辱主上，想图谋造反，孙休就把那人抓起来交给孙綝，孙綝把那人杀了，从此心里更加害怕。
孙綝有任何请求陈说，孙休都恭敬而不违背。孙綝通过孟宗向孙休要求外出驻扎在武昌，孙休应允。
孙綝将自己所统领的一万多精兵都带走了，并且还取走了武器库中的兵器，孙休不仅没有阻拦还发了文书好方便孙綝行事。
孙休得知孙綝有谋反意愿后，与辅义将军张布、左将军丁奉商量在腊祭集会上将其斩杀。
12月8日，举行腊祭，百官朝拜庆贺，公卿大臣登上殿堂，孙休命令武士捆绑孙綝，当天就处死，并诛杀三族。
永安三年，会稽郡谣传会稽王孙亮将回朝作天子，而孙亮的宫人告发孙亮让巫师祷告祭祀，祷词有凶恶言辞。
有关主管官员将此事报告孙休，孙亮被贬为候官侯，被遣送到新封地。
半路上孙亮自杀，护送他的人都被判罪处死。孙休分析会稽南部置建安郡，分宜都郡设建平郡。
孙休酷爱读书，想要找博士祭酒韦曜、博士盛冲一起讨论学问。
但张布觉得这两人性格过于梗直，恐怕会将自己的过错说给孙休，于是便一直劝谏孙休不要与这二人商讨学问。
孙休回答说自己对历史事件很了解，允许韦曜等人进宫讲解书籍，重新学习也无妨。
他已做好防备，不会因担心韦曜等人说出一些坏话而有所顾虑。
起初孙休为王时，张布为他身边将督，一向受到他的信任喜爱。
及至孙休登基，对张布厚加恩宠，故张布专擅朝廷大权，做出许多无礼的事情，害怕自己的过错被韦曜、盛冲说出来，因而特别担忧。
孙休虽说明白其中用心，心里对此不痛快，更担心张布因怀疑畏惧而生出变故，竟然就张布的意思，废止了自己讨论学问的行动，不再让盛冲等人入宫。
永安六年（263年），吴国交趾太守孙谞贪婪残暴，被百姓所厌恨，孙谞在此之前挑选了郡中手工匠人一千多名送往建业，恰好此时孙休又派遣察战邓荀到交趾去，而邓荀擅自调用孔爵三十头送往建业，百姓害怕遥远的劳役，于是就图谋作乱。
夏季，5月，郡吏吕兴等人谋反，杀死孙谞，派使者前往魏国，请求任命他为太守以及领兵，这样交址也叛吴降魏，孙吴完全处于魏的包围之中。
冬10月，蜀国因为魏国要对其征伐来使告知吴国。
21日，建业石头小城失火，烧毁西南部一百八十丈内的建筑物。
22日，孙休派遣大将军丁奉督率各军向魏国寿春挺进，将军留平另到南郡见施绩，商讨进兵方向，命将军丁封、孙异前赴沔中，救援蜀国。
蜀主刘禅投降魏国，消息传来后，停止了救援的行动。丞相濮阳兴建议选取屯田一万人作军队。分拆武陵郡置天门郡。
孙休因武陵五溪夷与蜀国接壤，蜀国灭亡后，害怕五溪夷人叛乱，于是就让越骑校尉钟离牧暂代武陵太守。
魏国已经派遣汉葭县长郭纯暂代武陵太守，率领涪陵百姓进入迁陵界内，驻扎在赤沙，引诱各夷族部落进攻西阳，郡中一片震恐。
钟离牧率领他的兵士夜间就上了路，沿着危险的山路行走了近二千里，杀了作恶之民中怀有异心的首领一百余人以及同党一千余人，郭纯等人四敢逃走，终于平定了五溪夷等地。
永安七年(264年)，正月，大赦。2月，魏国大将钟会死于部将兵变，邓艾被武将田续所杀，百城无主，孙休于是有兼并蜀国之心，但巴东防守坚固，兵士不能通过，于是让抚军步协率兵向西挺进。